2 millones de casos de ceguera se remontan a un puñado de genes de enfermedades oculares

Las enfermedades hereditarias del ojo representan al menos 2 millones de casos de ceguera en todo el mundo. Se han identificado unos pocos cientos de genes que causan enfermedades oculares, pero en muchos casos se desconoce la causa porque no se han identificado todos los genes de enfermedades oculares.

Como resultado, las pruebas genéticas solo pueden determinar la mutación responsable de la ceguera en solo el 50 a 75 por ciento de los niños ciegos y adultos jóvenes.

Como oculista e investigador, estoy frustrado por la falta de tratamientos para mis pacientes con formas genéticas de ceguera como retinitis pigmentosa, enfermedad de Stargardt y degeneración macular relacionada con la edad. Para abordar este problema, mi laboratorio lanzó un estudio de los genes necesarios para la formación y función normal de los ojos. Descubrimos 347 genes que, si están mutados, causan ceguera en ratones de laboratorio. De estos, 261 nunca se habían relacionado con la pérdida de visión antes de nuestro estudio, que publicamos recientemente en la revista Biología de las comunicaciones.

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Ratones knockout ayudan a identificar más genes de ceguera

Los investigadores identificaron por primera vez los genes de las enfermedades oculares a fines de la década de 1980 al estudiar familias en los Estados Unidos con formas hereditarias de retinitis pigmentosa, una enfermedad de las células de la retina llamadas fotorreceptores de varilla en niños y adultos jóvenes, lo que conduce a la ceguera final. Desde entonces, se han estudiado más y más familias para agregar a la lista de mutaciones cegadoras en las personas.

Para descubrir qué genes causan la ceguera, aprovechamos algo llamado tecnología knockout. Los investigadores diseñan un ratón knockout eliminando ambas copias de cualquier gen individual. Esto lo elimina efectivamente del genoma del ratón. Se producen anomalías y proporcionan pistas sobre la función del gen "eliminado". El genoma del ratón es similar al de los humanos y contiene aproximadamente 22,000-25,000 genes. Hasta ahora, los científicos de todo el mundo han eliminado alrededor de 7.000 genes en ratones, y el proceso de estudio de estos ratones está en curso.

La invención de la tecnología de ratones knockout en la década de 1990 llevó a la identificación de genes de enfermedades oculares mediante el estudio de los ojos de ratones con deleciones específicas. El International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC), que consta de más de una docena de centros de biología de ratones en América del Norte, Europa y Asia, pretende crear un ratón knockout para cada gen en el genoma del ratón. El IMPC ha creado y examinado cuidadosamente más de 4,364 ratones knockout.

Al analizar los datos registrados de los exámenes oculares con ratones en todos los centros IMPC en todo el mundo, mis colegas y yo encontramos que 347 de estos ratones knockout, cada uno representando un solo gen eliminado, tenían anomalías oculares determinadas por expertos oftalmológicos entrenados. Las anomalías a veces afectan las estructuras anteriores del ojo, como los párpados, la córnea y el cristalino, y en ocasiones las estructuras posteriores, como la retina y el nervio óptico.

Pruebas de genes de enfermedades oculares de ratón en humanos

Dado que los ratones y los genomas humanos son similares, es muy probable que estos genes recientemente identificados, si están mutados, también causen enfermedades en los ojos. El siguiente paso es estudiar estos genes de ratón recientemente implicados en pacientes humanos ciegos. Específicamente, analizaremos los genomas de pacientes cuyas pruebas genéticas anteriores no pudieron relacionar su condición con uno de los genes de enfermedad ocular conocidos anteriormente.

La adición de cientos de nuevos genes de enfermedades oculares en este estudio IMPC ayudará a los doctores de la vista como yo en todo el mundo a proporcionar diagnósticos genéticos más precisos a nuestros pacientes. Para validar estos genes en humanos, planeamos crear un panel de estos nuevos 261 genes que pueden ser explorados en busca de mutaciones.

Además, los propios ratones knockout servirán como modelos de investigación disponibles públicamente para los genes de enfermedades oculares recién descubiertos. Todos estos ratones knockout están disponibles para todos los investigadores y pueden solicitarse al repositorio IMPC para estudios científicos adicionales y descubrimientos terapéuticos. Estos modelos de ratón se pueden usar para probar nuevos medicamentos, terapias genéticas y enfoques de células madre.

Los ratones knockout nos enseñan acerca de la genética

Los descubrimientos científicos del IMPC están avanzando rápidamente en nuestra comprensión de los miles de genes y moléculas que subyacen en muchos procesos de enfermedades humanas. En cada sistema de órganos del cuerpo, los investigadores encuentran muchos genes que nunca se han relacionado con enfermedades. Los resultados del proyecto IMPC, incluidos los genes de enfermedades oculares, podrían mejorar la capacidad de diagnóstico e identificar nuevos objetivos para terapias novedosas.

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Espero que los oftalmólogos de las principales universidades y centros oftalmológicos hagan una referencia cruzada a nuestra lista de 261 nuevos genes de enfermedades oculares de ratones con la secuencia genética de sus pacientes humanos en los que no encontraron ninguna mutación que cause la enfermedad.

Esperamos que nuestra lista de genes guíe a nuestros colegas hacia el culpable genético en muchos casos y proporcione tanto un diagnóstico específico como un camino hacia el tratamiento eventual para aquellas familias afectadas por formas hereditarias de ceguera.

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation por Ala Moshiri. Lee el artículo original aquí.