Tiny Tweak to Painkillers podría crear drogas opioides no adictivas

En los Estados Unidos, más de 90 personas mueren de sobredosis por prescripción y opioides ilegales todos los días. La esencia de este problema es que los medicamentos opioides como la oxicodona, el fentanilo, la morfina y la heroína, en los que muchas personas confían para manejar un dolor insoportable, también tienen propiedades químicas que hacen que los usuarios se sientan bien, lo que lleva al abuso y la adicción. Esto, a su vez, sucede porque los opioides son imprecisos, activando no solo los receptores de las células humanas que mitigan el dolor, sino también los que provocan la adicción.

Afortunadamente, los científicos se han dado cuenta del problema: el jueves, un equipo internacional anunció un gran paso hacia la creación de nuevos tipos de medicamentos opioides que alivian el dolor sin ninguno de los efectos secundarios.

En un artículo publicado el jueves en la revista. Célula, el equipo informa que han utilizado imágenes en 3D de receptores de opioides para desarrollar un compuesto que se une al receptor para mitigar el dolor de la célula, el receptor de opioides kappa. sin vinculante a los receptores que inducen la sensación de bienestar de la droga, efectos adictivos. Si pueden perfeccionar esto, teóricamente pueden crear una nueva clase de medicamentos opioides que tratan el dolor sin exacerbar la crisis de los opioides.

"Como mostramos en el documento, pudimos usar la estructura para diseñar nuevas moléculas similares a medicamentos (p. Ej., Medicamentos candidatos) con las propiedades que esperábamos", Bryan Roth, Ph.D., profesor de farmacología en la Universidad del Norte Carolina y uno de los autores del artículo, dice Inverso.

"En el futuro, mi laboratorio y otros usarán la estructura para ayudar a crear medicamentos para el dolor más seguros y efectivos".

Los científicos ya sabían que cuando el receptor de opioides kappa se une a un medicamento opioide, se activa, enviando señales al cerebro para cambiar su percepción del dolor. En el estudio, Roth y su equipo obtuvieron imágenes en 3D de un receptor kappa-opioide en su estado activado, y luego utilizaron esa información para sintetizar una sustancia química similar a un medicamento que solamente activa este receptor, y no ninguno de los otros receptores que causan efectos secundarios no deseados.

La obtención de imágenes de un receptor en un estado activo es particularmente desafiante porque puede alternar entre activo e inactivo. Para resolver este problema, los investigadores encontraron una solución única: estabilizaron el receptor en su estado activo con un anticuerpo y un compuesto similar a un medicamento.

Si bien la investigación aún se encuentra en sus etapas extremadamente tempranas, y los investigadores están muy lejos de introducir nuevos medicamentos en el mercado, este documento representa un importante avance en los esfuerzos para descubrir cómo hacer que los químicos se unan solo a los receptores k-opioides. Y no a los demás.

"Este es un elegante estudio sobre la estructura de estado activo tridimensional del receptor de opioides kappa", dice Christoph Stein, Ph.D., profesor de anestesiología en la Universidad Libre de Berlín, Inverso. Stein no participó en este estudio, pero también trabajó en el desarrollo de opioides no adictivos. Él dice que este documento representa un avance especialmente significativo en el campo porque los científicos no han podido obtener las estructuras de estos receptores en un estado activo antes de ahora.

Dicho esto, Stein dice que el estudio se limita a que no se realizó en humanos ni en animales, y el receptor que identificaron los investigadores fue diseñado, por lo que queda por verse si un receptor natural se comportaría de la misma manera. Además, señala que los desarrolladores de medicamentos ya están tratando de producir opioides que están sesgados hacia los receptores kappa-opioides, y estos aún no han conducido a drogas que no sean adictivas.

Aún así, el equipo tiene la esperanza de que su trabajo dé resultados en el futuro.

"Esperamos que estos resultados se traduzcan en nuevos fármacos con una selectividad mejorada para los receptores opioides kappa, ya que la mayoría de los medicamentos opioides actuales (como OxyContin o Vicodin) activan los tres receptores opioides, lo que explica algunos de sus efectos secundarios. ”Daniel Wacker, Ph.D., investigador asociado en el laboratorio de Roth y uno de los autores del artículo, dice Inverso.

"También mostramos cómo los químicos podrían modificar los medicamentos actuales para dirigirse a la señalización específica de los receptores de opioides kappa, lo que reduciría aún más sus efectos secundarios".

Wacker señala que los receptores kappa-opioides han sido un tema descuidado en la investigación de drogas, que él y sus colegas esperan enfocar.

"Ha sido un objetivo descuidado para el diseño no solo de medicamentos para el dolor mejorados, sino también de medicamentos que podrían ayudar a combatir la dependencia de opioides en los adictos actuales", dice.

Resumen: El receptor k-opioide (KOP) media las acciones de los opioides con actividades alucinógenas, disfóricas y analgésicas. El diseño de analgésicos KOP desprovistos de efectos alucinantes y disfóricos se ha visto obstaculizado por una comprensión estructural y mecanicista incompleta de las acciones agonistas de KOP. Aquí, proporcionamos una estructura cristalina de KOP humana en complejo con el potente agonista opioide epoxymorphinan MP1104 y un nanobody de estado activo estabilizador. Las comparaciones entre las estructuras de los receptores opioides en estado inactivo y activo revelan cambios conformacionales sustanciales en el bolsillo de unión y en las regiones intracelulares y extracelulares. El extenso análisis estructural y la validación experimental iluminan los residuos clave que propagan los reordenamientos estructurales a gran escala y la unión del transductor que, en conjunto, dilucidan los determinantes estructurales de la farmacología, la función y la señalización sesgada de KOP. Estas perspectivas moleculares prometen acelerar el diseño guiado por la estructura de terapias para receptores de opioides k más seguros y efectivos.