Ritmo circadiano: Alinee su reloj interno y mejore su salud

En la vida, el tiempo lo es todo.

El reloj interno de su cuerpo, el ritmo circadiano, regula una enorme variedad de procesos: cuando duerme y se despierta, cuando tiene hambre, cuando es más productivo. Dado su efecto palpable en gran parte de nuestras vidas, no es sorprendente que también tenga un enorme impacto en nuestra salud. Los investigadores han relacionado la salud circadiana con el riesgo de diabetes, enfermedad cardiovascular y neurodegeneración. También se sabe que el momento de las comidas y los medicamentos puede influir en la forma en que se metabolizan.

La capacidad de medir el reloj interno es vital para mejorar la salud y personalizar la medicina. Podría usarse para predecir quién está en riesgo de contraer una enfermedad y rastrear la recuperación de las lesiones. También se puede usar para programar la administración de quimioterapia, presión arterial y otros medicamentos para que tengan el efecto óptimo en dosis más bajas, minimizando el riesgo de efectos secundarios.

Sin embargo, leer el reloj interno de una persona con suficiente precisión sigue siendo un gran desafío para el sueño y la salud circadiana. El enfoque actual requiere tomar muestras por hora de melatonina en la sangre, la hormona que controla el sueño, durante el día y la noche, lo cual es costoso y extremadamente oneroso para el paciente. Esto hace que sea imposible de incorporar en las evaluaciones clínicas de rutina.

Mis colegas y yo queríamos obtener mediciones precisas del tiempo interno sin la necesidad de un muestreo en serie engorroso. Soy un biólogo computacional con una pasión por el uso de algoritmos matemáticos y computacionales para dar sentido a los datos complejos. Mis colaboradores, Phyllis Zee y Ravi Allada, son expertos de renombre mundial en medicina del sueño y biología circadiana. Trabajando juntos, diseñamos un simple análisis de sangre para leer el reloj interno de una persona.

Escuchando la música de las células

El ritmo circadiano está presente en cada célula de su cuerpo, guiado por el reloj central que reside en la región del núcleo supraquiasmático del cerebro. Al igual que los relojes secundarios en una antigua fábrica, estos relojes llamados “periféricos” están sincronizados con el reloj maestro de su cerebro, pero también funcionan por su cuenta, ¡incluso en placas de Petri!

Sus células mantienen el tiempo a través de una red de genes de reloj central que interactúan en un circuito de retroalimentación: cuando un gen se activa, su actividad hace que otra molécula lo rechace, y esta competencia da como resultado un flujo y reflujo de activación génica dentro de 24 Ciclo de cuatro horas. Estos genes, a su vez, regulan la actividad de otros genes, que también oscilan a lo largo del día. Este mecanismo de activación periódica de genes organiza procesos biológicos a través de las células y tejidos, lo que permite que se realicen en sincronía en momentos específicos del día.

El descubrimiento de los genes del reloj central es tan fundamental para nuestra comprensión de cómo se orquestan las funciones biológicas que fue reconocido por el Comité Nobel el año pasado. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young ganaron juntos el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017 "por sus descubrimientos de mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano". Otros investigadores han observado que hasta el 40 por ciento de todos los demás genes Responde al ritmo circadiano, cambiando su actividad a lo largo del día también.

Esto nos dio una idea: tal vez podríamos usar los niveles de actividad de un conjunto de genes en la sangre para deducir el tiempo interno de una persona, la hora que su cuerpo piensa que es, independientemente de lo que diga el reloj en la pared. Muchos de nosotros hemos tenido la experiencia de sentirnos "desincronizados" con nuestros entornos, de sentir que son las 5:00 am, aunque nuestra alarma insista en que ya son las 7:00 am Esto puede deberse a que nuestras actividades no están sincronizadas con nuestro reloj interno: el reloj en la pared no siempre es una buena indicación de qué hora es para usted personalmente. Sabiendo el profundo impacto que el reloj interno puede tener en la biología y la salud, nos inspiramos a tratar de medir la actividad genética para medir el tiempo interno preciso en el cuerpo de un individuo. Desarrollamos TimeSignature: un sofisticado algoritmo computacional que podría medir el reloj interno de una persona a partir de la expresión génica utilizando dos simples extracciones de sangre.

Diseñando una prueba robusta

Para lograr nuestros objetivos, TimeSignature tenía que ser fácil (medir un número mínimo de genes en solo un par de extracciones de sangre), ser muy preciso y, lo más importante, sólido. Es decir, debería proporcionar una medida tan precisa de su tiempo fisiológico intrínseco, independientemente de si ha dormido bien, ha regresado recientemente de unas vacaciones en el extranjero o ha estado despierto toda la noche con un nuevo bebé. Y necesitaba trabajar no solo en nuestros laboratorios, sino en laboratorios de todo el país y en todo el mundo.

Para desarrollar el biomarcador de firma genética, recolectamos decenas de miles de mediciones cada dos horas de un grupo de voluntarios adultos sanos. Estas mediciones indicaron qué tan activo estaba cada gen en la sangre de cada persona durante el transcurso del día. También utilizamos datos publicados de otros tres estudios que habían recolectado mediciones similares. Luego desarrollamos un nuevo algoritmo de aprendizaje automático, llamado TimeSignature, que podría buscar computacionalmente a través de estos datos para extraer un pequeño conjunto de biomarcadores que revelarían la hora del día. Se identificó un conjunto de 41 genes como los mejores marcadores.

Sorprendentemente, no todos los genes de TimeSignature son parte del circuito conocido de "reloj central", muchos de ellos son genes para otras funciones biológicas, como su sistema inmunológico, que son impulsadas por el reloj a fluctuar a lo largo del día. Esto subraya lo importante que es el control circadiano: su efecto en otros procesos biológicos es tan fuerte que podemos usar esos procesos para monitorear el reloj.

Usando datos de un pequeño subconjunto de pacientes de uno de los estudios públicos, entrenamos a la máquina TimeSignature para predecir la hora del día en función de la actividad de esos 41 genes. (Los datos de los otros pacientes se mantuvieron separados para probar nuestro método). Según los datos de entrenamiento, TimeSignature pudo "aprender" cómo los diferentes patrones de actividad de los genes se correlacionan con diferentes momentos del día. Una vez que aprendió esos patrones, TimeSignature puede analizar la actividad de estos genes en combinación para calcular el tiempo que su cuerpo cree que es. Por ejemplo, aunque podría ser de 7 a.m. afuera, la actividad del gen en su sangre podría corresponder al patrón de 5 a.m., lo que indica que todavía hay 5 a.m en su cuerpo.

Luego, probamos nuestro algoritmo TimeSignature aplicándolo a los datos restantes y demostramos que era muy preciso: pudimos deducir el tiempo interno de una persona en un plazo de 1.5 horas. También demostramos que nuestro algoritmo funciona con datos recopilados en diferentes laboratorios de todo el mundo, lo que sugiere que se podría adoptar fácilmente. También pudimos demostrar que nuestra prueba de TimeSignature podía detectar el ritmo circadiano intrínseco de una persona con alta precisión, incluso si estaban privados de sueño o desfasados.

Armonizando la salud con la firma de tiempo

Al hacer que los ritmos circadianos sean fáciles de medir, TimeSignature abre una amplia gama de posibilidades para integrar el tiempo en la medicina personalizada. Aunque se ha notado la importancia de los ritmos circadianos para la salud, en realidad solo hemos arañado la superficie cuando se trata de entender cómo funcionan. Con TimeSignature, los investigadores ahora pueden incluir fácilmente mediciones altamente precisas del tiempo interno en sus estudios, incorporando esta medición vital utilizando solo dos simples extracciones de sangre. TimeSignature permite a los científicos investigar cómo el reloj fisiológico afecta el riesgo de diversas enfermedades, la eficacia de nuevos medicamentos, los mejores momentos para estudiar o hacer ejercicio, y más.

Por supuesto, todavía hay mucho trabajo por hacer. Si bien sabemos que la desalineación circadiana es un factor de riesgo para la enfermedad, aún no sabemos cuánta desalineación es mala para usted. TimeSignature permite realizar investigaciones adicionales para cuantificar las relaciones precisas entre los ritmos circadianos y las enfermedades. Al comparar las firmas de tiempo de personas con y sin enfermedad, podemos investigar cómo un reloj interrumpido se correlaciona con la enfermedad y predecir quién está en riesgo.

En el futuro, prevemos que TimeSignature se abrirá paso en el consultorio de su médico, donde su salud circadiana se puede monitorear con la misma rapidez, facilidad y precisión que una prueba de colesterol. Por ejemplo, muchos medicamentos tienen tiempos óptimos para la dosificación, pero el mejor momento para que tome su medicamento para la presión arterial o la quimioterapia puede diferir de otra persona.

Anteriormente, no había una forma clínicamente viable de medir esto, pero TimeSignature le permite a su médico realizar un simple análisis de sangre, analizar la actividad de 41 genes y recomendar el momento en que le brindaría los beneficios más efectivos. También sabemos que la desalineación circadiana, cuando el reloj de su cuerpo no está sincronizado con el tiempo externo, es un factor de riesgo tratable para el deterioro cognitivo; con TimeSignature, podríamos predecir quién está en riesgo y posiblemente intervenir para alinear sus relojes.

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation por Rosemary Braun. Lee el artículo original aquí.