¿Qué es la enfermedad SCA7? ¿Por qué los científicos pueden estar un paso más cerca de una cura?

Las terapias de diseño son tratamientos adaptados a una enfermedad específica, y en ninguna parte es mayor la necesidad de nuevas terapias que en un grupo de trastornos del sistema nervioso, conocidos como "enfermedades neurodegenerativas".

Muchas de estas enfermedades son comunes y bien conocidas, como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, algunos son muy raros, trastornos genéticos que son consecuencia de un gen defectuoso. En todas estas enfermedades, una proteína mutante que se pliega erróneamente causa la degeneración y la muerte de las neuronas. Una estrategia terapéutica efectiva es evitar que se forme la proteína maliciosa.

La ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) es una de esas enfermedades en las que los nervios en diferentes partes del cerebro, incluido el ojo, se degeneran, lo que conduce a la ceguera y dificultad para caminar, hablar y mantener el equilibrio. El SCA7 se hereda de forma dominante, lo que significa que solo necesita una copia incorrecta de la mutación para causar la enfermedad. La enfermedad ocurre cuando una sección corta de ADN que codifica el gen de la ataxina-7 se repite erróneamente, como una palabra en un libro impreso dos o tres veces. En este caso, tres unidades químicas de la secuencia de ADN, C-A-G, se repiten una y otra vez.

Me fascinaron las enfermedades causadas por estas repeticiones de ADN en 1991 cuando, como M.D.-Ph.D. Estudiante, descubrí la primera mutación de repetición CAG responsable de una enfermedad humana llamada atrofia espinal y bulbar, ligada al cromosoma X, un raro trastorno neuromuscular que afecta solo a los hombres, lo que hace que se debiliten y, a veces, se limiten a una silla de ruedas. Decidí convertirme en neurogenetista, un genetista especializado en enfermedades neurológicas hereditarias, para centrarme en estos trastornos.

En un artículo reciente, mis colegas y yo describimos un método que bloquea la producción de una proteína mutante para detener la progresión de la neurodegeneración en el ojo. Esperamos que esta estrategia sea ampliamente aplicable para detener la enfermedad neurodegenerativa progresiva.

Cómo se repite el ADN causa enfermedad

Los pacientes con SCA7 poseen una cadena de al menos 37 repeticiones de CAG en uno de sus genes de ataxina-7. Debido a que SCA7 es una enfermedad genética predominantemente hereditaria, cada niño de un paciente afectado de SCA7 tiene un 50 por ciento de probabilidades de heredar el gen mutante y desarrollar el trastorno.

La proteína ataxina-7 es parte de una gran colección de proteínas que transcribe el ADN de un gen en un ARN mensajero. Cuando la secuencia de CAG se extiende más allá de las 37 repeticiones, causa enfermedad porque causa que la proteína ataxina-7 se "pliegue mal". Esta proteína mutante deformada se acumula en las células nerviosas del cerebro y el ojo, destruyéndolas. Casualmente, la acumulación de una proteína mal plegada en SCA7 es exactamente el mismo tipo de problema molecular que ocurre en la enfermedad de Alzheimer y en la enfermedad de Parkinson, donde las proteínas mal plegadas, aunque distintas, se acumulan en el cerebro de los pacientes.

Los pacientes con SCA7 sufren un doble golpe cuando se trata de su enfermedad. Además de la degeneración de las neuronas en el cerebelo y el tronco encefálico que causa que los pacientes con SCA7 desarrollen ataxia, la pérdida de la capacidad para realizar movimientos coordinados como caminar y hablar, también hace que se vuelvan ciegos.

No hay medicamentos para tratar el SCA7 en este momento, y la enfermedad es implacablemente progresiva, por lo que los pacientes sucumben a la enfermedad de 10 a 25 años después del inicio, dependiendo de la gravedad de la enfermedad. SCA7 puede desencadenar síntomas a cualquier edad, con muchos pacientes que se presentan como adultos jóvenes, adolescentes o incluso niños.

Mi laboratorio de investigación y otros grupos de investigación han estado tratando de desarrollar un tratamiento para SCA7. Debido a que la condición se debe a la acumulación de una proteína tóxica que causa la enfermedad, razonamos que una estrategia terapéutica efectiva sería bloquear la producción de la proteína mutante.

Un nuevo tipo de droga

Como todos los genes en los seres humanos o en cualquier otro organismo, el ADN del gen de la enfermedad de la ataxina-7 debe primero transcribirse en una molécula de ARN mensajero (ARNm). Luego, el ARNm se traduce, un aminoácido a la vez, para producir la proteína ataxina-7.

Una forma de evitar que se produzca la proteína de la enfermedad es destruir el ARNm antes de que se traduzca en una proteína. Los investigadores han estado trabajando en diferentes técnicas para destruir los ARN. Hay dos enfoques principales. El que estamos utilizando, que está demostrando ser efectivo, se basa en un segmento corto de ADN que se sintetiza en el laboratorio y se conoce como un oligonucleótido antisentido, o ASO.

Un ASO es un tramo corto de ADN que se sintetiza con una secuencia que coincide perfectamente con el ARN objetivo. En la célula, la ASO se une al ARNm objetivo y forma un dúplex, una molécula híbrida de ADN-ARN, que se reconoce como potencialmente extraña y destruida. En nuestra última publicación, creamos un ASO que coincide con el ARN de ataxina-7 y probamos si podía tratar la degeneración de la retina en un ratón. Estos ratones fueron diseñados con la mutación del gen SCA7 humano y se sabe que desarrollaron la degeneración de la retina y se vuelven ciegos, al igual que sus contrapartes humanas.

Elegimos centrarnos primero en la enfermedad ocular porque el ojo es accesible y los ASO pueden administrarse inyectando directamente en el humor vítreo, la sustancia gelatinosa que forma la mayor parte del globo ocular.

Bloqueando la ceguera

En nuestro estudio, inyectamos un ataxin-7 ASO en un ojo y un control aleatorio ASO en el otro. Encontramos que los ojos inyectados con ataxin-7 ASO conservaban la capacidad de ver, a diferencia de los ojos de control. Debido a que no podemos preguntar a un ratón si su visión es mejor o peor, medimos cómo las neuronas de la retina responden a la estimulación de la luz, para determinar si la visión mejoró o se deterioró.

Como se esperaba, una mejor visión se correlacionó con niveles más bajos de ARNm de ataxina-7 y menos acumulación de la proteína mal plegada. Es importante destacar que también probamos si la entrega de ASO después del inicio de la pérdida de visión evitaría un mayor deterioro de la vista. Nuestros resultados sugieren que nuestro tratamiento podría terminar e incluso revertir la ceguera.

Como podemos realizar pruebas genéticas en individuos con riesgo de desarrollar SCA7 antes del inicio de la enfermedad, debería ser posible iniciar la terapia en pacientes humanos con SCA7 antes de que aparezcan los síntomas, para prevenir cualquier daño en los ojos. Además, el éxito en el tratamiento de la enfermedad ocular SCA7 sugiere que el uso del mismo enfoque ASO para tratar la degeneración cerebral SCA7 también podría funcionar.

Si bien la terapia que desarrollamos está restringida a los pacientes con SCA7, la idea de utilizar ASO para atacar los ARN que producen proteínas mal plegadas en enfermedades neurodegenerativas más comunes está en marcha en los laboratorios de todo el mundo, ofreciendo esperanza para los pacientes con enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica. que también se conoce como la enfermedad de Lou Gehrig.

Dado el reciente éxito con la terapia con ASO (Spinraza) como un tratamiento para la atrofia muscular espinal de inicio infantil, esperamos que podamos proceder a los ensayos clínicos en pacientes con SCA7, una vez que se haya perfeccionado y se haya demostrado que un fármaco ASX ataxina-7 específico para humanos cuidate.

El advenimiento de las ASO y las terapias relacionadas sugieren que la investigación médica puede crear nuevos tratamientos poderosos para muchas enfermedades neurodegenerativas en la próxima década o dos. Como las estimaciones predicen que más de 20 millones de personas sufrirán de tales enfermedades solo en los EE. UU. Para el 2050, estos esfuerzos son desesperadamente necesarios.

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation por Albert La Spada. Lee el artículo original aquí.